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摘要：
多肽(peptides)分子由于具有高親和力、高選擇性、低毒性、易于合成等優(yōu)點，使其成為了理想的藥物分子;而科學家們也基于多肽分子開發(fā)出了能夠治療多種疾病的新型多肽藥物，本文中對近年來多肽藥物治療疾病的研究進展進行了整理，分享給大家!
【1】Cancer Cell：華人科學家開發(fā)多肽藥物可精準治療前列腺癌
DOI：10.1016/j.ccell.2017.02.017
在最近發(fā)表在國際學術(shù)期刊Cancer Cell上的一項新研究中，來自密歇根大學的研究人員開發(fā)了一種新治療策略，可以靶向大約一半前列腺癌中都會發(fā)生的基因變異。當TMPRSS2和ERG這兩個基因在染色體上發(fā)生重定位并且融合在一起，就會開啟前列腺癌發(fā)育。但是開發(fā)靶向ERG的小分子抑制劑一直存在很大挑戰(zhàn)性。在這項研究中，研究人員利用大分子多肽來靶向ERG，他們在細胞系和動物模型中證明這種方法可以有效靶向并促進ERG融合蛋白的降解，對細胞正常功能幾乎不會產(chǎn)生影響。“靶向這個融合基因的表達產(chǎn)物是一個很大的挑戰(zhàn)。我們從另外一個角度解決了這一問題。”文章作者Arul M. Chinnaiyan這樣說道。
【2】武漢病毒所利用多肽抑制劑成功阻斷乙腦和寨卡病毒感染
doi：10.1016/j.antiviral.2017.02.009
乙腦病毒(Japanese encephalitis virus，JEV)和寨卡病毒(zika virus，ZIKV)屬于黃病毒科黃病毒屬，是通過蚊蟲進行傳播的蟲媒病毒。JEV引起的乙型腦炎致死致殘率高，我國是乙腦的高發(fā)區(qū)，發(fā)病人數(shù)曾一度占世界總數(shù)的80%。目前JEV疫苗的使用在一定程度上減少了乙腦的發(fā)病率，但是對于已發(fā)病的患者，仍然沒有針對JEV的特效藥或治療手段。而ZIKV自2015年5月起，從巴西開始暴發(fā)并迅速向熱帶和溫帶地區(qū)蔓延。除了依靠蚊媒傳播外，ZIKV還可以在人與人之間通過性傳播或者母嬰垂直傳播，導致新生兒小頭畸形。2016年2月，世界衛(wèi)生組織(WHO)宣布ZIKV疫情為"國際衛(wèi)生緊急事件"，雖然在同年11月份WHO宣布解除警戒，但強調(diào)國際社會仍需做好與ZIKV打"持久戰(zhàn)"的準備。因此，尋找治療JEV和ZIKV感染的特效藥物是目前刻不容緩的任務。黃病毒包膜蛋白E蛋白在介導病毒進入細胞過程中發(fā)揮重要作用。E蛋白分為三個結(jié)構(gòu)域domain I，II，III，在domain III和跨膜域之間有一段由兩個α螺旋組成的莖區(qū)。在病毒囊膜與細胞膜融合的過程中，莖區(qū)發(fā)生回折，以類似"拉拉鏈"的方式填補于E蛋白domain II間隙，牽引病毒囊膜與細胞膜靠近，驅(qū)動膜融合的發(fā)生。
【3】Nature子刊：能有效應對耐藥菌的神奇多肽
doi：10.1038/srep35465
全球范圍內(nèi)的抗生素濫用在最近受到了非常多的關(guān)注。由于過量使用抗生素，越來越多的細菌產(chǎn)生了抗藥性，從而造成了“超級細菌”的出現(xiàn)。與此同時，新型抗生素的研發(fā)并沒有能跟上細菌進化的速度。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的估計，到2050年，全球每年可能會有一千萬人死于耐藥細菌。為了更新應對細菌的武器庫，一些科學家采取了不同的手段。他們不再發(fā)展改進傳統(tǒng)的抗生素，而是把目光轉(zhuǎn)向了一些天然的抗菌物質(zhì)，它們中的一些是蛋白質(zhì)的片段，稱之為多肽。近日，來自美國麻省理工學院、巴西巴西利亞大學和加拿大不列顛哥倫比亞大學的科研人員合作設(shè)計了一種抗菌多肽，它可以消滅包括耐藥菌在內(nèi)的許多種細菌，這一成果發(fā)表在了Nature出版集團刊物《Scientific Reports》上。
【4】Nat Commun：科學家開發(fā)“超級”多肽將藥物送達腦損傷部位
doi：10.1038/ncomms11980
來自美國Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute的科學家們最近發(fā)表了一項最新研究進展，他們開發(fā)了一種用于創(chuàng)傷性腦損傷治療的新技術(shù)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國際學術(shù)期刊Nature Communication上，該研究為將藥物送達腦部損傷部位提供了一種新方法。在美國每年有大約250萬人因車禍，墜落或暴力因素遭受創(chuàng)傷性腦損傷。目前對于急性腦損傷的干預方法主要通過降低顱內(nèi)壓維持血流，但是至今沒有得到批準的藥物能夠阻止引起二次損傷的級聯(lián)事件的發(fā)生?，F(xiàn)在處于臨床前試驗階段用于減輕初始損傷后二次腦損傷的小分子化合物有一百多種，這些候選藥物能夠阻斷炎癥，高水平自由基，神經(jīng)元過度興奮以及細胞凋亡信號等引起二次損傷的事件的發(fā)生。
【5】J Immunol：合成多肽靶向CD36抑制炎癥反應
doi：10.4049/jimmunol.1401028
載脂蛋白是一類與脂蛋白相互作用的蛋白質(zhì)，它們能夠穩(wěn)定脂蛋白的結(jié)構(gòu)，同時介導受體依賴性的脂蛋白識別過程(例如低密度脂蛋白受體以及B型清道夫受體等)。栽脂蛋白A-I(ApoA-I)是高密度脂蛋白的主要組成成分，它對于膽固醇的反向轉(zhuǎn)運以及抗炎具有重要的作用。過表達ApoA-I的小鼠體內(nèi)高密度脂蛋白的水平有明顯升高，同時其慢性炎癥以及心血管硬化的病情都會明顯減輕。這一效應部分依賴于ApoA-I能夠阻斷DAMP的信號轉(zhuǎn)導過程。此前研究發(fā)現(xiàn)，一類叫做“SAHP”的雙親性多肽(一種ApoA-I的類似物)，能夠競爭性地與ApoA-I的多類受體結(jié)合，包括SR-BI、SR-BII以及CD36。由于SR-B廣泛表達在肺部表皮細胞以及巨噬細胞表面， 因此其在急性肺病發(fā)病過程中可能具有重要的作用。進而，ApoA-I與SAHP對于表皮細胞的功能也可能具有一定的影響。
【6】Blood：多肽藥物有望同時治療罕見貧血和紅細胞增多癥
doi：10.1182/blood-2015-10-676742
最近一項新研究發(fā)現(xiàn)一種叫做minihepcidins的人工合成多肽可能對兩種嚴重的血液疾病具有潛在治療作用，這兩種疾病分別是β-地中海貧血和真性紅細胞增多癥。雖然這兩種疾病對紅細胞生成具有相反的影響，但是minihepcidins能夠幫助重新恢復正常的紅細胞水平，緩解脾臟異常增大。同時在β-地中海貧血癥中，該藥物還可以控制鐵離子的過量積累，避免鐵離子過量造成的嚴重毒性作用。"一種化合物同時治療兩種截然不同的疾病似乎違反我們的直覺，但是通過限制鐵離子吸收，這種化合物確實可以在動物模型體內(nèi)將紅細胞水平正?；Ｈ绻@些臨床前結(jié)果能夠轉(zhuǎn)化到人類身上，將為這兩種血液疾病的治療提供新的治療選擇。"文章作者Stefano Rivella這樣表示，近日相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國際學術(shù)期刊Blood上。
【7】Cancer Res：多肽藥物解除蛋白相互作用抑制癌細胞轉(zhuǎn)移
doi：10.1158/0008-5472.CAN-15-1680
近日，來自美國奧古斯塔大學的研究人員發(fā)現(xiàn)一個叫做WASF3的基因在癌細胞中持續(xù)表達，但在健康細胞中處于靜默狀態(tài)，該基因或成為降低癌細胞轉(zhuǎn)移能力的重要靶向目標。之前研究發(fā)現(xiàn)WASF3蛋白能夠促進癌細胞侵襲，最近科學家們通過藥物阻斷該蛋白與另外一個幫助其維持功能的蛋白的相互作用，發(fā)現(xiàn)能夠抑制具有高度侵襲性的人類乳腺癌和前列腺癌細胞的轉(zhuǎn)移能力。在這項發(fā)表在國際學術(shù)期刊cancer research上的最新研究中，研究人員證明阻斷WASF3與CYFIP1之間的相互作用能夠抑制WASF3的功能。CYFIP1能夠幫助穩(wěn)定該蛋白復合體，只有兩者結(jié)合在一起才能保持穩(wěn)定。該研究團隊2002年在一個患有神經(jīng)母細胞瘤的兒童體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了該基因，他們當時懷疑WASF3在癌癥轉(zhuǎn)移方面可能發(fā)揮重要作用。后來他們在細胞中敲除了該基因發(fā)現(xiàn)能夠阻止癌細胞傳播，隨后他們又通過質(zhì)譜技術(shù)發(fā)現(xiàn)WASF3能夠與CYFIP1發(fā)生相互作用，并得到穩(wěn)定。
【8】新型多肽可治療心臟病發(fā)作和中風
中風、心臟病發(fā)作以及創(chuàng)傷性腦損傷看似關(guān)聯(lián)性并不大疾病，但其往往存在一些共同的病理學表現(xiàn)，而且最終引發(fā)的結(jié)果都一樣，即細胞死亡，而且患者往往會引發(fā)缺氧而引發(fā)機體損傷;在這些疾病中缺乏血液供應而受到影響的組織會開啟分子信號通路從而停止能量的產(chǎn)生，近日，來自班古里昂大學的研究者在尋找humanin衍生物(humanin是一種神經(jīng)保護因子)的同時，發(fā)現(xiàn)利用細胞中線粒體基因組編碼的一種天然多肽可以成功地阻斷了上述過程。研究者Abraham Parola教授表示，當前研究為開發(fā)新型藥物療法來治療壞死相關(guān)的疾病，比如創(chuàng)傷性腦損傷、中風及心肌梗死提供了新的希望，而目前并沒有有效的療法來治療這些疾病。humanin衍生物可以通過中和因壞死引發(fā)的ATP水平的降低而發(fā)揮作用。文章中，研究者通過利用新發(fā)現(xiàn)的天然多肽類治療暴露壞死因子后的神經(jīng)元細胞來檢測humanin類似物AGA(C8R)-HNG17和AGA-HNG的效率，實驗結(jié)果顯示是有效的。
【9】美國FDA授予Almac首創(chuàng)治療性多肽藥物ALM201治療卵巢癌的孤兒藥地位
原文出處：Almac Discovery is Granted Orphan Drug Designation for ALM201 Programme in Ovarian Cancer
Almac Discovery是一家總部位于北愛爾蘭的英國生物制藥公司，專注于發(fā)現(xiàn)和鑒別創(chuàng)新療法用于癌癥的治療。近日，該公司宣布，美國食品和藥物管理局(FDA)已授予其實驗性藥物ALM201治療卵巢癌的孤兒藥地位。ALM201是一種首創(chuàng)的(first-in-class)治療性多肽，開發(fā)用于模擬體內(nèi)自然產(chǎn)生的一種蛋白FKBPL的某些特性。ALM201的開發(fā)最初是基于Tracy Robson教授的研究工作，研究顯示FKBPL是一種自然分泌的蛋白，能夠影響多個重要的腫瘤生物學過程，包括癌癥干細胞和血管生成。在體內(nèi)和體外研究中，ALM201表現(xiàn)出極強的抗血管生成活性，抑制遷移、小管形成和微血管形成;在小鼠移植瘤模型中，ALM201被證明在低劑量的情況下就非常有效，并且不影響細胞增殖。
在美國，罕見病是指患病人群少于20萬的疾病類型，罕見病藥物研發(fā)方面的激勵措施包括各種臨床開發(fā)激勵措施，如臨床試驗費用相關(guān)的稅收抵免、FDA用戶費減免、臨床試驗設(shè)計中FDA的協(xié)助，以及藥物獲批上市后為期7年的市場獨占期。
【10】Pharma Rev：魚類多肽或可有效治療心血管疾病
doi：10.1124/pr.114.009480
近日，發(fā)表在國際雜志Pharmacological Reviews上的一篇綜述文章中，來自萊斯特大學的研究人員表示，來源于魚類機體中的多肽或可用于有效治療心血管疾病。文章中，研究者David Lambert表示，我們首次從硬骨魚中分離出了一種名為硬骨魚緊張肽II(UII)，其可以激活一種名為UT的G蛋白偶聯(lián)受體，從而調(diào)節(jié)包括細胞內(nèi)鈣質(zhì)在內(nèi)的一系列信號路徑的激活;更有意思的是這種多肽可以收縮血管。研究者發(fā)現(xiàn)，UII可以調(diào)節(jié)包括心血管系統(tǒng)、腎臟及中樞神經(jīng)系統(tǒng)在內(nèi)的一系列系統(tǒng)的生物學活性。
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